结石研究（8）：高草酸尿症

结石研究（8）：高草酸尿症chinese农村野外woman,abo末世强占,美胸管用吗, 作者：医学镜界 肾结石是尿液中沉淀物异常结晶的产物。尽管针对所有类型结石的急性干预措施相似，但潜在疾病的诊断和管理会有所不同，并可能表明存在代谢或遗传疾病。草酸钙结石

作者：医学镜界

肾结石是尿液中沉淀物异常结晶的产物。尽管针对所有类型结石的急性干预措施相似，但潜在疾病的诊断和管理会有所不同，并可能表明存在代谢或遗传疾病。草酸钙结石是最常见的肾结石类型，是由于尿液中钙和草酸盐水平失衡或缺乏尿结石抑制剂所致。该活动概述了高草酸尿症的评估和管理，并强调了跨专业团队在改善对这种疾病患者的护理方面的作用。

目标：

• 确定发生草酸钙肾结石的诱发因素。
• 描述原发性和继发性高草酸尿症的病因。
• 回顾高草酸尿症患者的不同治疗参数。
• 解释改善跨专业团队之间的护理协调以改善肾结石和高草酸尿症患者预后的重要性。

介绍

肾结石是特定结石成分的结晶产物，见于约 10% 的人，其中 80% 是钙结石。 [1] 最常见的结石草酸钙主要是由于体内钙和草酸水平之间的不平衡和/或缺乏足够的结晶抑制剂而形成的。尿草酸过多或高草酸尿症的原因可根据病因和临床表现的严重程度分为原发性和继发性高草酸尿症。尽管它们都存在肾结石，但它们在局部和全身并发症发生的程度和速度上有所不同。 肾结石的急性处理已得到充分研究和标准化。 还需要了解何时进一步评估患者的结石根本原因。这将提高患者的生活质量，预防或延缓高草酸尿症的复发和其他令人不快的并发症。一般来说，临床医生应该为每位肾结石患者提供 24 小时尿液检测和预防性治疗，但他们通常只向那些有强烈动机进行长期预防性治疗的人推荐。 在泌尿化学物质中，草酸盐是肾结石最强的单一促进剂。当尿草酸盐水平从每天 20 毫克增加到 40 毫克时，肾结石的风险会增加 2.5 到 3.5 倍。即使是尿草酸相对较小的变化也会对肾结石的产生产生非常显着的影响。[6] 不幸的是，我们目前缺乏一种好的、特异性的、简单的治疗方法来治疗这种导致复发性肾结石的重要因素。因此，护理这些患者的临床医生熟悉高草酸尿症的可用治疗方法和治疗目标非常重要。

病因学

根据病因，高草酸尿可大致分为原发性（罕见）和继发性（常见）。 原发性高草酸尿症是由固有的遗传缺陷或缺乏特定酶活性引起的，最终导致体内草酸盐水平大大增加。在美国，原发性高草酸尿症的发病率略低于 3 至 1,000,000 人或约 1,000 人，因此极为罕见。症状通常出现在儿童时期，中位发病年龄仅为 4 至 5 岁。常导致多发性草酸钙肾结石、肾钙质沉着和进行性肾损害，可能成为需要透析的终末期。在三种类型的原发性高草酸尿症中，1 型是迄今为止最常见的，占报告病例的 80%。

• 1 型原发性高草酸尿症：乙醛酸作为羟脯氨酸、乙醇酸和甘氨酸代谢的中间分子产生。乙醛酸通常在肝细胞的过氧化物酶体中通过丙氨酸：乙醛酸-氨基转移酶 (AGT) 进行解毒，该酶将乙醛酸转化为甘氨酸。在这种酶缺乏或缺乏的情况下，乙醛酸会在胞质溶胶中积聚，在那里它被乳酸脱氢酶转化为草酸。这种 B6 依赖性酶 (AGT) 的缺陷与 2 号染色体上的 AGXT 基因突变有关。 [3] [7] [8] [9]
• 原发性高草酸尿症 2 型：在 10 号染色体上，特定基因编码乙醛酸羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR)。这种酶将乙醛酸转化为乙醇酸。这种酶的缺乏会导致乙醛酸的积累，最终被 LDH 转化为草酸。 [3] [9]
• 原发性高草酸尿 3 型：这是最不常见的类型。它是由第 9 号染色体上的基因 HOGA1编码的线粒体酶 4-羟基 2-氧代戊二酸醛缩酶 缺乏引起的。缺乏这种酶会限制 4-羟基 2-氧代戊二酸转化为乙醛酸。这将使更多的酮戊二酸转向草酸途径。 [3] [10]

继发性高草酸尿症主要与通过饮食或肠道病变获得的过量外源性草酸盐有关。绝大多数高草酸血症患者将患有继发性疾病。以下是继发性高草酸尿症的一些原因： 饮食

• 膳食来源包括富含草酸盐的食物，如菠菜、大黄、羽衣甘蓝、坚果、甜菜和茶等。人们认为高膳食草酸盐在高草酸尿症中的作用相对较小（10-20%）。 [11] 然而，有证据表明，饮食中的草酸盐可能占总尿草酸盐排泄量的 50% 或更多，使其成为一个重要且显着的风险因素。 [11] [12] [13]
• 每摄入 100 毫克膳食草酸盐，24 小时尿草酸盐就会增加 1.7 毫克。 [14] 这可能很重要，因为已经表明 24 小时尿草酸盐排泄量的变化小至 4 毫克可将肾结石的风险增加 60% 至多达 100%！ [6]
• 维生素 C 增加是高草酸尿症的危险因素，因为维生素 C 是草酸盐的潜在前体。每天超过 1,000 毫克的维生素 C 被认为是潜在的风险因素。
• 蔓越莓汁和浓缩物不推荐用于草酸钙结石形成者或高草酸尿症患者，因为它们的草酸盐含量相对较高。 [15]
• 膳食钙与肠道中的草酸盐结合，可防止草酸盐吸收过多和高草酸尿。因此，饮食中钙的减少成为高草酸尿症的危险因素。 [16] [17]

肠道高草酸尿症

• 肠道高草酸尿症：游离的肠道钙会与游离的草酸盐紧密结合，形成不溶性草酸钙分子。这会降低肠道游离草酸盐水平并防止草酸盐吸收过多，否则最终会被肾脏排泄。然而，导致脂肪吸收不良的肠道疾病，例如 Roux-NY 肠道旁路手术，会导致肠腔内未吸收的脂肪酸和胆汁盐与摄入的膳食钙结合，从而导致肠道草酸盐结合不足，随后增加草酸盐吸收。随着吸收不良在肠腔中的进一步发展，结肠对草酸盐的渗透性增加，使问题更加严重。不能与钙结合的可溶性草酸盐，被动扩散到血液中，最终被肾脏过滤，导致非常严重的高草酸尿症。除此之外，在这些情况下经常会出现维生素 B6 缺乏，进一步增加内源性草酸盐的产生。 [3] [18]
• 虽然通常与 Roux-NY 肠道旁路手术相关，但肠道高草酸尿症可在任何导致慢性腹泻的情况下发现，例如慢性胆道疾病、各种胰腺疾病、短肠综合征、脂肪吸收不良和肠易激综合征。

其他原因

• 慢性胰腺炎患者的胰腺功能不全由于钙和未吸收的脂肪酸的结合而发生皂化，留下过量的未结合的肠道草酸盐被吸收，然后由肾脏过滤并随尿液排出。 [19] [20]
• 产酸草酸杆菌：这种革兰氏阴性、兼性厌氧、可降解草酸盐的细菌通常在 3 岁时在结肠中定殖。抗生素的使用、炎症性肠病或饮食改变可能会导致草酸杆菌菌落破坏，从而增加肠道对草酸盐的吸收。 [3] [18]与具有正常肠道草酸 杆菌的草酸钙结石形成者相比，已发现 失去天然草酸杆菌定植的患者的平均尿草酸水平增加了 40% 。[21] [22]不幸的是，一旦自然肠道草酸杆菌菌落丢失 ，就很难恢复它们。（草酸杆菌）对磺胺类和青霉素类抗生素相对耐药，但对四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类药物非常敏感。）患有反复尿路感染的女性结石形成患者的平均尿草酸盐水平显着高于没有多重感染史的类似女性患者。这很可能是由于 用于治疗频繁尿路感染的多个抗生素疗程导致肠道草酸杆菌丢失。 [23] 类似的过程似乎也发生在经常使用抗生素的囊性纤维化患者身上。在一项对肠内有活草酸杆菌的囊性纤维化患者的研究中菌落时，他们的尿草酸水平正常，而失去草酸杆菌的类似囊性纤维化患者中有超过 50%被发现是高草酸尿症。

流行病学

2012 年的一项调查表明，在美国，每 11 人中约有 1 人患有肾结石，这比 13 年前进行的一项研究中记录的数字要高得多。同一项调查显示，男性受到的影响比女性多（10.6% 男性和 7.1% 女性），但近几十年来女性患有结石的比例一直在增加。 钙结石约占所有肾结石疾病的 80%，其中草酸钙占主导地位（约 75%）。 如果没有适当的预防措施，10 年内钙结石复发的风险约为 60%。 继发性高草酸尿症的估计总发病率似乎随着时间的推移而增加。高草酸尿症的典型发生率为所有复发性钙结石形成者的 25% 至 45%。[28] 男性的发病率高于女性。与美国相比，他们在非美国人口中的比例也更高。亚洲国家的高草酸尿症发病率通常高于西方国家。[28] 其原因尚不清楚，但可能是由于文化、遗传和饮食问题。这种显着增加的高草酸尿症发病率也被认为是观察到的全球肾结石发病率上升的主要因素。需要进一步的研究来证实这一发现。 女性性激素似乎对草酸盐排泄有保护作用，而睾酮则有不利影响。[29] [30] [31] [32] 其确切原因尚不清楚，需要更多研究来阐明。 更大的体重似乎确实会增加尿中的草酸，但关于这是否相对成比例，或者男性是否实际上比相似体型的女性排泄更多的草酸和尿酸，存在相互矛盾的数据。[33] [34] 然而，肥胖与男性和女性较高的尿草酸水平有关。在结石形成者中，已发现肥胖患者的草酸盐水平比非肥胖结石形成者高约 33%。 与黑人相比，白人的肾结石和高草酸尿症的发病率更高。已发现，在受控的高草酸盐膳食后，白人的尿中草酸盐排泄量高于黑人。其原因尚不清楚，但被认为是由于遗传因素，白人的肠道草酸盐吸收率高于黑人。 关于草酸盐的吸收，似乎没有与年龄相关的因素。 原发性高草酸尿症 (PH) 非常罕见，虽然通常在儿童年龄组中诊断出来，但通常在疾病过程中很晚才被诊断出来，通常仅在肾钙质沉着症或终末期肾病 (ESRD) 发展后才被诊断出来。原发性高草酸尿症 1 型是最常见的原发性高草酸尿症。在美国，该病的患病率为每百万人口 1 至 3 人，在欧洲的发病率约为每年每 100,000 名活产婴儿中的 1 人。据报道，自交种群的比率更高。在美国、英国和日本的登记处，原发性高草酸尿占儿科 ESRD 人群的比例不到 1%。

病理生理学

草酸盐是植物产生的有机酸。它主要存在于叶子、果实、坚果和树皮中，通常存在于植物可以脱落的部分。它的唯一功能是结合最初被植物通过根系吸收的循环钙。因此，植物的草酸盐负荷不仅取决于植物的类型，还取决于种植地中地下水的钙含量。这解释了即使来自相同植物品种的草酸盐水平也存在很大差异。不幸的是，草酸盐通常存在于人类经常食用的植物部分中，特别是在菠菜等绿叶蔬菜中。人类食用的动物食物来源几乎不含草酸盐。草酸盐最早是在羊身上发现的 在人类中，草酸盐没有已知的有益或营养作用。它主要在结肠中吸收，通过肝脏，并在近端肾小管中排出。一些草酸盐可能由肝脏中的乙醇酸盐代谢产生或由过量的维生素 C 转化而来。在尿液中，草酸盐与钙形成强结合，形成晶体并最终形成结石，具体取决于结石的浓度以及各种促进剂和抑制剂的存在与否形成柠檬酸盐等。尿草酸盐是已知的唯一、最强的肾结石促进剂。它在促进草酸钙肾结石形成方面通常比尿钙强 15 至 20 倍。在 pH 值为 7 的体温下，草酸盐的溶解度仅为 5 mg/L 左右，因此大多数人的尿液中的草酸盐通常是过饱和的。由于柠檬酸盐等尿结石抑制剂的活性，它不会在每个人身上形成结石。草酸盐与钠和钾形成可溶性络合物；只有与钙结合时，它才会形成草酸钙的不溶性晶体。草酸钙倾向于在相对较低的尿液 pH 值（<7.2）下形成，而磷酸钙会在尿液更碱性（>7.2）时形成。 从结晶科学的角度来看，结石的形成是由影响各种肾结石形成矿物质晶体形成过程中的化学、过饱和和速率控制过程的异常因素组合而成的。主要的热力学驱动力是发生该过程的流体的过饱和度。结晶定律适用于细胞内和细胞外晶体的形成。以下步骤会导致草酸钙结石的形成：

1. 成核：这是导致结晶的第一步，可以均匀或不均匀地发生。与异质成核相比，均质晶体成核需要更大程度的草酸钙过饱和度。相比之下，异质成核需要较少量的沉淀盐，因为蛋白质和其他有机聚合物的存在提供了促进成核过程的化学活性表面。异质成核是人体草酸钙晶体形成的更常见机制。
2. 过饱和度：相对过饱和度水平是测量尿液中形成晶体的可能性。它随每种溶质而变化，并平衡化学晶体促进剂和抑制剂。发生成核的水平称为相关矿物的形成产物。这提供了一系列过饱和值，其中促进 从头 晶体成核是可能的。
3. 晶体生长和结块：晶体一旦形成，周围的尿液就会促进这种晶体的生长。这些生长的晶体停滞在尿流相对缓慢的部位，或者是由于近端小管中的小管变窄，当它遇到Henle袢时，在肾小管弯曲的乳头基部，或者在狭缝状收集管的开口在结构上有利于堵塞。当它们与周围的上皮细胞接触时，它们会长成大分子。它们沿着小管的长度行进，同时在途中不断积累晶体。
4. 晶体生长速率：这取决于相对过饱和水平以及促进结晶的伴随成分，如镁、柠檬酸盐、焦磷酸盐、基质物质 A、各种未表征的尿蛋白、糖蛋白、糖胺聚糖和聚合形式的 Tamm-Horsfall 蛋白，在其他人中。
5. 组织病理学

总体外观：每种石材的总体外观都是独一无二的。草酸盐结石在大体检查中显示出结石的结节状表面。一水草酸钙通常呈深褐色且极硬。草酸钙二水合物颜色较浅，更易碎，并且可能显示出刻面。解剖时，大多数草酸钙结石显示同心叠层和放射状条纹。 显微镜检查：检查单个晶体会发现薄的板状结构，通常通过孪生获得“金字塔”或“哑铃”形状，如尿沉渣中所见。

历史和物理

原发性和继发性高草酸尿症的临床表现可见于几个年龄组，最好作为肾脏和全身表现进行回顾。继发性高草酸尿症患者出现全身表现的倾向较低。

肾脏：肾脏表现主要是由于尿中草酸排泄增加及其与钙结合，导致草酸钙肾结石。典型的患者会出现肾绞痛症状，包括向腹股沟放射的严重、急性腹部或侧腹痛，通常伴有恶心和呕吐。这种表现通常伴有排尿困难和血尿。与急腹症患者不同，肾结石患者不断移动，试图找到一个更舒适的位置，有助于使初步诊断相对容易。 草酸钙在肾实质组织内的结晶和沉积称为肾钙质沉着症。总之，肾钙质沉着和草酸钙结石形成这两个过程会引起炎症和进行性肾损伤，最终导致肾功能下降，最终可能导致终末期肾病（ESRD）。 [7] 肾小球滤过率 (GFR) 每 1.73 m2 低于 30 – 50 mL/min 会进一步减少尿中草酸盐的排泄，同时增加其在血浆中的积聚，从而导致草酸钙可能沉积在继发组织和器官中，从而加剧这种情况。这个阈值水平被称为草酸钙的过饱和点。当超过这个水平时，组织结晶和草酸钙晶体沉积将开始。 [39] 组织内草酸钙晶体的形成可能具有高度炎症、疼痛和刺激性。 原发性高草酸尿症 2 型比 1 型轻，主要是由于尿中草酸盐排泄减少，而复发性肾结石是原发性高草酸尿症 3 型的特征。

全身性： 草酸钙的继发性沉积，更常见于原发性高草酸尿症或严重的肠道高草酸尿症，引起各种全身性表现。根据受影响的器官，这些包括： [39] [41] [42]

• 心脏：传导缺陷、心脏传导阻滞和心肌病。
• 血液学： 由于对促红细胞生成素 (ESA) 无反应的草酸盐沉积在骨髓中导致的贫血。
• 神经系统：周围神经病变、视网膜病变和脑梗塞。
• 骨骼：骨痛、病理性骨折、关节受累，如滑膜炎和软骨钙质沉着症。
• 阴道：黏膜下草酸钙晶体沉积引起的阴道疼痛和性交困难。
• 血管：由于血管缺血导致的不愈合溃疡和坏疽。也有顽固性低血压的报道。

评估

出现急性肾绞痛症状的患者应进行尿液分析以及腹部和骨盆的非增强 CT 扫描。KUB 和肾脏超声可以作为替代方案，但非增强 CT 扫描是评估腰痛的金标准，尤其是与任何血尿相关的情况下。如果发现任何显着结石，建议在 CT 扫描后立即进行 KUB，以帮助跟踪结石的进展并确定其放射不透明度。如果草酸钙结石足够大（通常为 2 至 3 毫米或更大），则很可能在 KUB 上可见。任何潜在的高草酸尿症的评估将单独考虑。 应尽可能对所有尿路结石进行化学分析，并研究其成分以确定可能的病因。一水草酸钙 (whewellite) 和二水草酸钙 (weddellite) 在尿液中分别呈现哑铃形和金字塔形结晶形式。这有时可能有助于确定根本原因，因为纯草酸钙一水合物通常见于原发性高草酸尿症，而纯草酸钙结石和混合草酸钙结石（一水合物和二水合物）均见于继发性高草酸尿症。 [3] [7] [39] 任何疑似高草酸尿症的患者都应通过收集 24 小时尿样来检测尿中草酸排泄量。这最好不要在医院进行，而应由患者在家中进行，同时进行常规饮食和日常活动。最好在进行大量尿液化学检查的实验室进行测试。它通常与其他泌尿化学检查结合进行，作为肾结石形成剂预防和预防性治疗的评估的一部分。测试的其他化学物质通常是尿量、pH、钙、柠檬酸盐、肌酐、镁、磷酸盐、尿酸、钠以及血清钙和尿酸。 对于大多数实际目的，成人的正常 24 小时尿草酸盐水平为 40 毫克或更低，“最佳”水平为 25 毫克或更低。尿中草酸盐浓度应为 20 mg 草酸盐/1000 ml 尿液或更少。 尿草酸与肌酐的比值也被广泛使用，但应使用特定年龄的正常限值进行比较。 轻度或中度高草酸尿症（通常每天 40 至 60 毫克）通常被认为是饮食。 校正患者体表面积的 24 小时尿草酸盐水平有些争议。校正值通常不会在 24 小时尿液实验室报告中给出，而只是通常的正常参考范围。如果使用体表面积，则每 24 小时尿草酸盐排泄量 <0.45 mmol/1.73 m^2。每 24 小时尿草酸排泄量超过 1.0 mmol/1.73 m^2 通常见于原发性高草酸尿症或肠道高草酸尿症。一些专家认为，表面积校正相对没有意义，因为晶体和结石的形成仅基于相对过饱和度水平，而不依赖于体表面积测量值。 建议大约每 3 个月重复 24 小时尿检，直到达到最佳水平，此后至少每年一次。 原发性高草酸尿症的诊断罕见且不常见。通常情况下，只有在终末期肾功能衰竭 (ESRD) 和透析发生后才会变得明显。 [3] [10] 原发性高草酸尿症患者 24 小时尿草酸水平 > 75 毫克，许多人每天会超过 100 毫克或更多。一些可能是调查这种情况的线索的情况是：

• 儿童肾结石发作，尤其是小于 5 岁的儿童。
• 成人草酸钙肾结石反复发作。
• 高于 100 毫克/24 小时的高草酸尿，尽管这些高水平也可能出现在肠道高草酸尿中。肠道高草酸尿症，钙排泄量通常<100mg/天，患者常有慢性腹泻，常有严重的低柠檬酸尿。接受过胃旁路手术（如 Roux-en-Y 手术）的患者更可能患有肠道高草酸尿症，而不是原发性高草酸尿症，因为他们的草酸钙结石病是由原发性高草酸尿症引起的。
• 任何诊断为草酸钙肾钙质沉着症的患者，即草酸钙在肾组织内沉积。如果这种肾钙质沉着症伴有肾小球滤过率（GFR）下降，则更提示原发性高草酸尿症。（然而，肾钙质沉着症也可能是由肾小管酸中毒引起的磷酸钙沉积引起的，这是更常见的表现。）
• 诊断为肾功能衰竭但没有明确的根本原因或肾结石病史的患者。
• 如果从患者身上采集的肾结石是 1 型原发性高草酸尿症的指征，即一水草酸钙（钙镁石）结石。

为了在生化上区分 1 型和 2 型，乙醇酸和甘油酸水平如果升高是有用的。尿乙醇酸水平升高见于 1 型原发性高草酸尿症和 2 型甘油酸。 对于 3 型，尿中 4-羟基氧戊二酸 (HOG) 和二羟基戊二酸 (DHG) 水平升高提示诊断。 原发性高草酸尿症常见相关肾损伤，这可能导致 GFR 降低，进而导致草酸盐排泄减少。最初的尿草酸盐测量有时会产生误导，因此在这些情况下需要血浆草酸盐浓度。正常的血浆草酸盐水平在 1 至 5 μmol/L 之间。 确认性测试包括直接基因测试或肝活检后测量 AGT 酶活性。通过检测AGXT、 GRHPR 和 HOGA1 基因可提供对原发性高草酸尿症的无创明确诊断 。

治疗/管理

高草酸尿症患者的管理包括保守、药物和手术措施以及肾结石的治疗。孤立的肾结石治疗可以使用液体和α-受体阻滞剂进行保守治疗，如果结石很大、无法通过或问题因感染而变得复杂，则可以进行保守治疗。在这里，我们重点关注已确诊高草酸尿症患者的预防和治疗。

液体摄入量：更多的液体摄入量会增加尿量并降低草酸钙的过饱和度。最好专注于测量和关注尿量，而不是任何特定的口服摄入目标。建议口服摄入量应足以每天产生至少 2,000 毫升尿液。 我们通常建议患者每月在家测量一次 24 小时尿量，直到每天持续超过 2 升。 [47]

尿柠檬酸盐和碱化：柠檬酸钾用于提供足够的尿柠檬酸盐水平，并将尿液 pH 值保持在有利的 6.2 至 6.8。（柠檬酸钠可用于肾功能衰竭。）足够的尿柠檬酸盐水平（最佳为每天 250 至 300 毫克/升或 500 至 600 毫克）有助于防止草酸钙晶体聚集成结石。柠檬酸钾补充剂通常与噻嗪类利尿剂一起服用，后者可降低柠檬酸盐水平并治疗高钙尿症。 [3] [39] [48] [49] 口服正磷酸盐与吡哆醇（维生素 B-6）一起使用也被证明有助于减少草酸钙结石的形成。 [50]

饮食措施: 继发性高草酸尿症的饮食调整是有用的并且很容易应用。尽管随机对照试验已经证明限制膳食钙是有害的，但钙补充剂在预防草酸盐结石方面的有益作用尚不清楚。 [1] [42] 在草酸盐含量较高的膳食中，应使用合理的钙饮食和柠檬酸钙补充剂。（铁可以替代钙作为草酸盐的结合剂，但钙更有效。）应限制维生素 C 的任何过量摄入。 [42] [51] 应限制食用富含草酸盐的食物，如茶、黑叶蔬菜、菠菜、羽衣甘蓝、大黄、坚果、蔓越莓、甜菜和巧克力。 应该补充吡哆醇（维生素 B-6），因为它可以帮助患者减少高草酸尿，一些显着。 [52] 建议分次服用高达 500 毫克的剂量，并发现对某些人来说是成功的。大约 50% 的继发性高草酸尿症患者会对价格低廉、无毒且相当有效的吡哆醇产生反应。 [52] 女性似乎比男性对吡哆醇治疗的反应更好；原因尚不清楚。 建议采用一般的低脂肪、低草酸盐饮食。

其他疗法

正磷酸盐，特别是与吡哆醇联合使用，已成功用于治疗原发性和继发性高草酸尿症。 [50] 磷酸盐补充剂通过结合尿钙增加尿焦磷酸盐，而吡哆醇有助于减少高草酸尿症。严重肾功能衰竭患者不应使用正磷酸盐。 镁补充剂（通常是氧化镁或氢氧化镁）会通过与肠道中的草酸盐结合来减少草酸盐的吸收，但单独使用时可能会促进腹泻。 [50] 与磷酸盐一样，它与吡哆醇一起使用时效果最佳，并可与正磷酸盐一起使用。应根据磷酸盐和镁的尿液化学水平以及肾功能来选择使用哪种补充剂（正磷酸盐、镁或两者）。单独补充镁可能会促进腹泻。正磷酸盐和镁补充剂都不会影响内源性草酸盐的产生。 消胆胺主要用于控制胆汁酸吸收不良。这会增加肠道草酸盐的结合，从而减少其吸收。消胆胺还将直接结合肠道草酸盐并帮助减少腹泻，使其特别适用于肠道高草酸尿症。[53] 然而，它也可能导致便秘。大剂量时，它会释放氯化物，这可能会导致高氯性酸中毒。消胆胺会干扰许多其他药物和维生素的吸收，尤其是噻嗪类利尿剂、维生素 A、叶酸和维生素 D。 Pentosan polysulfate (Elmiron) 是一种合成的糖胺聚糖，主要通过抑制晶体聚集来减少草酸钙肾结石。它似乎也有助于降低肠道草酸盐的运输并减少尿中草酸盐的排泄。 产酸草酸杆菌虽然在缺乏时参与高草酸尿症的发病机制，但在作为口服补充剂给予时仅提供有限的益处，但正在进行研究以帮助高草酸尿症患者有效地将其恢复到胃肠道。 [45] [59] 几项口服草酸杆菌治疗的对照试验能够在原发性高草酸尿症患者中重建肠道菌落，但与安慰剂相比，它们都未能证明血浆或尿草酸的任何显着减少。 到目前为止，尚无关于口服草酸杆菌治疗肠道或继发性高草酸尿症的对照研究报告。

继发性高草酸尿症的治疗总结

• 低脂肪、低草酸盐饮食。避免摄入过多的肉类、菠菜、蔓越莓、羽衣甘蓝、大黄和羽衣甘蓝，因为它们的草酸盐含量最高。
• 限制过量的维生素 C 和维生素 D。
• 吡哆醇（维生素 B-6）补充剂。
• 正常/高钙饮食。
• 柠檬酸钙补充剂（或铁作为替代品）与较高的草酸盐膳食（通常是午餐和晚餐）如果单独使用钙太便秘，可以使用柠檬酸钙/柠檬酸镁。（最佳比例是 2 钙比 1 镁。）
• 补充柠檬酸钾以优化尿液 pH 值和 24 小时尿液柠檬酸盐水平。有肠道问题或慢性腹泻的患者首选液体制剂。还提供低钾、液体柠檬酸盐补充剂（Cytra 2、Litholyte 等）
• 尿量优化；建议每天最少 2,000 毫升，但有些患者可能需要每天超过 2,500 毫升、3,000 毫升或更多的尿量来控制他们的尿草酸盐浓度。这可能意味着在半夜醒来喝更多的水。
• 消胆胺将有助于胆汁吸收不良，增加肠道草酸盐结合并减少腹泻。
• 戊聚糖多硫酸盐（Elmiron）可以帮助降低尿中草酸盐的排泄，但它的主要好处是减少草酸钙晶体的聚集。
• 如果有慢性腹泻，应使用抗腹泻治疗。
• 正磷酸盐和/或镁补充剂。不要在有严重肾功能衰竭的患者中使用正磷酸盐。
• 每 3 个月重新检查 24 小时尿检，直到获得最佳结果，然后每年进行一次。
• 对于严重高草酸尿症和所有患有高草酸尿症的儿童，酌情考虑筛查原发性和/或肠道高草酸尿症。
• 优化可能促进结石形成的所有其他尿液化学成分（钙、柠檬酸盐、尿酸、体积）。

还建议肠道高草酸尿症

患者食用低脂饮食以及钙和柠檬酸盐补充剂，同时限制富含草酸盐的食物。 [18] 柠檬酸钙补充剂是治疗肠道高草酸尿症的主要药物，当与高草酸盐膳食一起服用时会非常有帮助。 [62] 为此，建议使用含或不含镁的柠檬酸钙。镁有助于避免便秘，这有时与钙补充剂有关。还应避免额外的维生素 D，因为额外的钙需要在肠道中停留更长时间。铁可用作替代或补充草酸盐结合剂，但不如钙有效。铝也可用于草酸盐结合，但铝毒性的风险限制了其使用。 较高的饮食盐分会导致尿钠水平升高，从而加剧高钙尿症并导致形成草酸钙结石的倾向增加。事实证明，限制钠的摄入量有助于预防肾结石的复发。 [1] [63] 饮食中过量的肉蛋白也会增加尿钙和尿酸的排泄；因此，对有肾钙结石病史的患者应有所限制。 [1] [64] [65] 柠檬酸钾补充剂将有助于纠正低柠檬酸尿症。由于运输时间短，优选液体补充剂。消胆胺有助于控制胆汁酸吸收不良，直接和间接改善肠道草酸盐结合；并减少经常伴随肠道高草酸尿症的腹泻。 [53] 最后，应尽可能优化所有其他肾结石化学因素。 [64] 作为最后的手段，可以逆转胃肠道搭桥手术。

原发性高草酸尿症的治疗

饮食措施在原发性高草酸尿症中不起主要作用，因为在这种情况下过量的草酸盐是内源性的。早期积极治疗对于防止肾功能丧失是必要的，因此使用上述所有措施是合理的，包括高剂量吡哆醇、正磷酸盐和/或镁补充剂、增加尿量、多硫酸戊聚糖 (Elmiron)、Lumasiran 和强化透析. 当所有其他措施都不足时，肝肾移植是最后的治疗手段。

Lumasiran 和 Nedosiran： 2020 年 11 月，FDA 批准使用 lumasiran 治疗 1 型原发性高草酸尿症。它是第一个可用的、有效的治疗原发性高草酸尿症的方法，没有肝/肾联合移植。Lumasiran 源于一种名为小干扰 RNA (siRNA) 的新型疗法，该疗法针对特定酶。在这种情况下，目标酶是肝脏异羟肟酸氧化酶 1 基因的 mRNA，该基因编码乙醇酸氧化酶。阻断乙醇酸氧化酶，它在化学上位于导致原发性高草酸尿症的遗传缺陷所在的 AGT 的上游，有效地降低了这些个体的草酸产量。对成人和儿童的研究都显示出显着的效果，草酸盐的产生平均减少了 65%，52% 的患者恢复到正常的草酸盐水平，并维持了至少 6 个月。 [66] [67] [68] 然而，它对其他类型的原发性或继发性高草酸尿症没有任何作用。在 4 个月注射的初始诱导阶段后，每 3 个月通过皮下注射给药该药物。它在美国和欧盟被批准用于成人和儿童。 与 lumasiran 一样，nedosiran 也是一种 RNA 干扰疗法，但它旨在靶向将乙醛酸转化为草酸的肝乳酸脱氢酶 (LDH)。实验表明，1 型原发性高草酸尿症患者的血浆和尿中草酸盐水平显着降低。虽然尚未获得 FDA 批准，但在一名 17 岁的原发性高草酸尿症 1 型患者（最初诊断为 5 岁）的情况下，该患者已经在积极进行每日透析，等待肝肾联合移植，但该患者的情况属于同情使用例外。nedosiran 治疗耐受性良好，可有效降低血清草酸盐水平约 75%，尽管她的透析治疗从每天一次显着降低到标准每周 3 次。这个结果已经持续了6个月。这一成功可能使患者避免肝移植，尽管她仍然需要一个新的肾脏。Nedosiran 似乎是第一个有效的降低草酸盐的疗法，用于治疗患有 ESRD 的 1 型原发性高草酸尿症患者。

补充吡哆醇：缺陷型 AGT 酶的作用先前在 1 型原发性高草酸尿症的病理生理学中有所描述。这种酶需要磷酸吡哆醛作为辅因子。缺乏这种酶的患者可补充5-20mg/kg吡哆醇以提高AGT酶活性。这导致每天服用 150 至 500 毫克的吡哆醇。一些患者单独使用吡哆醇可以达到正常的尿草酸盐水平。 [52] 吡哆醇增强乙醛酸向甘氨酸的转化，减少乙醛酸代谢为草酸。 [70] 患者酶缺陷的特定基因型将决定他们对吡哆醇的反应性，仅在 30% 的原发性高草酸尿症患者中观察到阳性反应。2 型和 3 型原发性高草酸尿症患者不会从这种治疗中受益，因为他们的缺陷酶不包括吡哆醇作为辅因子。

透析：透析的作用是有争议的。30 至 45 μmol/L 的血清草酸盐水平会导致组织沉积，透析的目的是保持草酸盐水平低于该水平以防止过饱和。在原发性高草酸尿症导致的 ESRD 患者中，透析不能像在血液中积累那样迅速去除草酸盐。在这些情况下，必须采用特殊的强化透析方案，与标准透析疗法相比，每周的疗程更多，同时结合血液透析和腹膜透析以实现最大的草酸盐清除率。 [3] [7] 这通常会导致每天进行 6 到 8 小时的透析，远远超过仅用于终末期肾功能衰竭所需的时间。由于这些缺点，透析的适应症有限。等待肝或肾移植的患者、肝或肾功能欠佳的移植后患者或不适合手术的老年患者是可能考虑对严重高草酸尿症进行强化透析的少数情况。 [39] [72] 如上所述，Nedosiran 是一种新的实验性治疗方法，已在严重高草酸尿症患者的透析中显示出显着的疗效。

移植：可供选择的程序有 1) 离体肝移植，2) 离体肾移植或 3) 肝肾联合移植。最终决定是在充分考虑各种因素后做出的。ESRD 或 GFR 接近终末期水平的患者可能需要肾移植。肝移植是 1 型原发性高草酸尿症患者的唯一治疗措施，因为问题是肝 AGT 酶水平的功能障碍/缺陷。对于通过增加 AGT 活性而对吡哆醇产生积极反应的患者，可以考虑进行离体肾移植。 [73] 然而，由于与其他 ESRD 患者相比，原发性高草酸尿症患者的同种异体移植物存活率较低，因此孤立肾移植的结果令人沮丧。儿童和年轻人可以考虑进行顺序肝肾移植。 [3] 通常，当肾小球滤过率 (GFR) 降至 25 mL/min 或更低时，会考虑进行移植。1 型原发性高草酸尿症联合肝肾移植后的 5 年总生存率为 80%。 2 型原发性高草酸尿症是由于乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR) 缺陷所致，这种酶存在于肝脏以外的组织中；因此，建议对这些患者进行单独的肾移植。 原发性高草酸尿症 3 型患者通常不接受肾移植，因为他们患 ESRD 的机会极低。 关于继发性高草酸尿症患者进行肾移植的数据很少。

实验处理正在研究的用于控制高草酸尿症的未来疗法包括：

• 益生菌补充剂
• 维生素E和其他抗氧化补充剂
• L-半胱氨酸在动物模型中显示出降低尿草酸盐和钙水平的活性。尚无关于人类任何治疗效果的数据。
• 重组基因疗法替代有缺陷的肝酶
• 司替戊醇是 FDA 于 2018 年批准用于癫痫和 Dravet 综合征的药物，已证明能够在体外细胞水平上减少肝草酸盐的合成。它抑制将肝乙醛酸转化为草酸的乳酸脱氢酶5同工酶。司替戊醇已被证明可有效减少尿中的草酸盐，但目前仅在大鼠中有效。
• 冻干产草酸杆菌
• 重新引入肠道 产草酸杆菌。 Oxabact 是一种冷冻干燥的产氧草酸杆菌制剂，正在接受高草酸尿症的测试。
• 草酸盐消化酶制剂（Oxazyme、Nephure、Reloxaliase）。Reloxaliase 正在专门针对肠道高草酸尿症进行评估。
• 肠道草酸转运 (SLC) 阻滞剂（SLC26A3 是跨细胞草酸吸收的主要转运蛋白，S1C26A6 被认为与跨细胞肠道分泌有关）
• 肝细胞移植
• 有机海洋水胶体（在一项针对严重肠道高草酸尿症的有限研究中将尿草酸盐减少 20%）
• 利用脂质纳米颗粒和 N-乙酰半乳糖胺递送系统的 RNA 干扰疗法（类似于 Lumasiran）
• 针对肝脏 LDH 的 RNA 干扰疗法（将使该疗法对其他类型的高草酸尿症更有用；类似于 Nedosiran。）
• 针对非肝酶或肠道草酸盐转运机制的 RNA 干扰疗法。
• 使用基因编辑技术 (Crispr) 纠正原发性高草酸尿症的特定酶途径。这为单一的治愈性治疗提供了潜力。

实验性植物疗法：在早期的动物研究中，香蕉茎汁似乎很有希望作为高草酸尿症的一种可能疗法。 Lupeol 在化学上是一种从 Varuna 树 ( Crataeva nurvala) 的树皮中提取的五环三萜。它已被证明可以显着减少动物尿中的草酸盐，还可以最大限度地减少肾小管损伤。 [84] 一种草酸消化酶已从甜菜茎中提取，发现对动物有效。 ] 事实上，惊人数量的各种植物提取物已显示出降低动物尿草酸盐水平的活性，包括 Bombax eiba、Hibiscus sabdariffa、Aierva lanaa、Bryophyllum pinnatum、Costus igneius 和 Ipomoea eriocarpa等。不幸的是，迄今为止，这些植物性药物都没有在高草酸人体中进行过测试。

鉴别诊断

鉴别诊断应包括导致肾结石的疾病，特别是草酸钙结石，以及导致肾钙质沉着症的组织中的过度沉积。

• 肠道高草酸尿症
• 特发性草酸钙结石病。这种情况表现为较温和的原发性高草酸尿症和轻度高钙尿症。
• 髓质海绵肾
• 早产儿肾钙质沉着症 [7]
• 1型原发性高草酸尿
• 2型原发性高草酸尿
• 3型原发性高草酸尿
• 肾小管酸中毒
• 继发性高草酸尿

预后

高草酸尿症的预后取决于高草酸尿症的类型、诊断时间和早期开始治疗等。 大多数继发性高草酸尿症患者可以通过饮食措施结合增加尿量、优化所有其他尿结石化学成分以及如前所述的各种补充剂/治疗来控制。

研究表明，如果及早开始医疗干预，再加上严格遵循的饮食措施，大多数肠道高草酸尿症患者的预后会更好。患者在接受治疗的同时持续保持低草酸盐饮食。柠檬酸钙和柠檬酸钾是主要的药物治疗，优选液体疗法。还建议优化所有其他尿结石化学成分。消胆胺有助于控制高草酸尿症和慢性腹泻，通常与肠道高草酸尿症有关。通过积极的处理，通常可以合理控制石材生产。然而，如果这些患者确实发生 ESRD，那么仔细监测移植前后和移植后的草酸盐， [86] 据报道，原发性高草酸尿症 1 型预后最差，患者发生肾钙质沉着症或 ESRD 的可能性非常高。 [3] 在婴儿中，约 50% 会发生 ESRD，该年龄组的死亡率超过 50%。 [87] 到 15 岁和 80% 到 30 岁时，大约一半的儿童原发性高草酸尿症患者发现慢性肾功能衰竭。强化透析和药物治疗的可用性可以减缓疾病的进展。 [74] 然而，如果无法控制血液草酸盐水平，器官移植（肝肾联合）是唯一可用的治疗方法。 [88] 在这些患者中应考虑使用仍在研究中的 Nedosiran 疗法或最近获得 FDA 批准的 lumasiran 疗法。

并发症

尿路草酸钙结石的并发症包括：

• 败血症
• 肾积水
• 无尿症
• 脓肿的形成
• 尿液外渗
• 肾后梗阻和肾功能逐渐下降 [40]

肾钙质沉着症的发展，进一步导致 ESRD，是最危险的并发症。与肾脏一起，其他器官系统的受累也被视为血清中草酸盐长期积累的并发症。

威慑和患者教育

对有草酸盐沉淀倾向的个体进行患者教育对于减少结石形成的发作至关重要。通过摄入足够的水和限制饮食中富含草酸盐的食物来预防脱水是预防复发性结石形成的两种最简单的方法。建议减少饮食中的维生素C。饮食中的钠和蛋白质含量应与草酸盐一起减少。 [1] [16] 此外，患有继发性高草酸尿症或脂肪泻潜在病因的患者应保持低脂饮食，以防止钙离子在这种管腔脂肪中截留并随后增加草酸盐的吸收。 [89] 在原发性高草酸尿症患者中，遗传以常染色体隐性遗传模式发生，因此遗传咨询很重要。

珍珠和其他问题

利用目前可用于严重高草酸尿症患者的原发性高草酸尿症和肾结石的免费基因筛查服务。

提高医疗团队成果

由于高草酸尿症而患有肾结石的患者应接受有关他们应遵守的所有不同预防措施的建议，以避免再次形成结石。诊断和咨询是医生和执业护士的责任。营养师负责精心设计他们的饮食，同时牢记他们对富含草酸盐的食物的饮食限制，以及增加液体摄入量。反复发作的患者和患有早发性肾结石的儿童是需要高度积极性来遵循相当严格的推荐预防措施的患者群体的例子，这是可以理解的。如果认真跟进，可以显着降低肾结石患者草酸钙结石的复发率。 [90] 良好的肾结石预防计划应与对全身症状的定期评估以及肾和肝功能监测相结合。对于肝肾移植等积极的治疗性干预措施，应咨询移植外科医生。研究了口服枸橼酸盐降低尿草酸钙饱和度和沉淀的作用，建议高草酸尿症患者长期服用可进一步减少草酸钙结石的复发。 [48] 有关柠檬酸盐和肾结石预防的更多信息，请查看我们在 PMID 上由 Leslie S 和 Bashir K 撰写的配套文章“Hypocitraturia and Renal Calculi”：33232062。 [91] 协作、沟通和共同决策是取得良好结果的关键要素。这需要一个由临床医生、专家、中级从业人员、护理人员、药剂师和各种技术人员（放射科、实验室等）组成的跨专业医疗团队。为患者提供的跨专业护理必须使用综合护理途径，并结合以证据为基础的方法来规划和评估所有联合活动。[2 级] 这将带来最佳的患者治疗效果。[5级]

尿液中草酸钙晶体的显微镜观察。

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